氧是需氧型生物維持生命不可缺少的物質(zhì),制氧機但超過一定壓力和時間的氧氣吸入,會對機體起有害作用。氧中毒是指機體吸入高于一定壓力的氧一定時間后,某些系統(tǒng)或器官的功能與結(jié)構(gòu)發(fā)生病理性變化而表現(xiàn)的病癥。現(xiàn)將氧療過程中過度給氧在臨床治療中的危害及其防治作一簡要綜述。
1 氧自由基
1964年Gerschman和Gillbert率先提出氧中毒是由于氧自由基產(chǎn)生過多而引發(fā)機體損傷,目前普遍認為氧中毒的根本
原因是高壓氧條件下氧自由基產(chǎn)生過多,且超出機體的防御能力而造成的損害。自由基是含有一個不成對的電子的分子或原子團,人體內(nèi)的氧自由基以/活性氧0(reactive oxygen species, ROS)最為常見和重要(見表1)3,主要包括氫過氧基、超氧陰離子、過氧化氫、羥自由基、氧有機自由基、有機過氧基和單線態(tài)氧等。有人將一氧化氮(NO)及其衍生物、次鹵酸等也歸入ROS,近年也將其稱為/活性氮0(reactive nitrogen spe-cies, RNS)和活性鹵(reactive halogen species, RHS)。天然存在的氧分子也是自由基,它共有16個電子,其中有兩個不配對的電子分別占據(jù)最外電子層的2個軌道,具有相同的自旋方向,自旋量子數(shù)之和S=1,2S+1=3,因而基態(tài)的氧分子自旋多重性為3,亦稱為三線態(tài)氧,這是氧的最穩(wěn)定狀態(tài)或稱為基態(tài)氧(ground state oxygen)。按照Pauli的不相容原理,原子中不能容納運動狀態(tài)完全相同的電子,在原子或分子軌道中的兩個電子都必需是自旋相反的,這就限制了電子向氧分子上的轉(zhuǎn)移,使O2只能一次接受一個電子,意味著氧只能緩慢地與非自由基物質(zhì)起反應(yīng);自然界中只有氧具有這種結(jié)構(gòu),所以才不會出現(xiàn)加速氧化現(xiàn)象,否則,被它氧化的物質(zhì)都會燃燒掉?；鶓B(tài)氧受激發(fā)后,氧分子的兩個未配對電子發(fā)生配對,自旋量子數(shù)的代數(shù)和S=0,2S+1=1,成為活潑形式的氧即單線態(tài)氧(singlet oxygen),它是基態(tài)氧接受了能量而轉(zhuǎn)變成的。單線態(tài)氧有兩種,分別為1$gO2和1Eg+O2。1$gO2狀態(tài)比基態(tài)氧的能量高9317 kJ (2214 kCal), 1Eg+O2狀態(tài)則更活潑,比基態(tài)氧的能量高15619 kJ (3715 kCal)。它們不是自由基,它們的外層電子是成對的,不存在自旋限制,所以它們的氧化能力都大大強于O2,故仍被列入ROS。O2在體內(nèi)生物氧化過程中,要接受4個電子,才能還原成水,但化學結(jié)構(gòu)決定它不能同時接受4個電子,每次只能接受1個,經(jīng)過4步反應(yīng)才能生成水,從而產(chǎn)生3個中間產(chǎn)物,依此為超氧陰離子自由基、過氧化氫和羥自由基,這些也都是生物體內(nèi)最為常見的ROS。
綜上所述,所謂活性氧主要是指生物體內(nèi)比氧氣的氧化能力還要強的含氧分子或自由基。近年有人將NO及其衍生物、次鹵酸等也歸入ROS,但也可以將其單獨列為/活性氮0( reactive nitrogen species, RNS)和活性鹵( reactive halogenspecies, RHS)。
氧雖為維系生命所必需的物質(zhì),它通過生物氧化過程生
成能量,以供各種生理功能的需求;但約有012% ~2%的氧可在上述過程中轉(zhuǎn)化為活性氧,其具有很高的化學活性,可在體內(nèi)誘發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng),該反應(yīng)屬一鏈式反應(yīng),一旦啟動,可重復(fù)一萬次至一百億次,從而造成生物膜結(jié)構(gòu)的嚴重破壞,故此一過程可能是細胞損傷最重要的機制之一。此外,活性氧幾乎可以與任何物質(zhì)發(fā)生作用,攻擊生命大分子物質(zhì),造成機體的多種損傷、病變甚至會誘發(fā)癌瘤,加速機體的衰老,如活性氧可以4: (1)引起膜脂質(zhì)過氧化,造成膜的不飽和性改變,使膜的流動性隨之降低,脆性增加;生成的脂質(zhì)自由基則可與其他脂質(zhì)和大分子物質(zhì)如蛋白質(zhì)相互作用引起交聯(lián),導(dǎo)致膜蛋白處于永久性的締合狀態(tài),阻擋了蛋白受體恢復(fù)到原來的分布狀態(tài),從而嚴重損害生物膜的功能。(2)引起蛋白質(zhì)的氧化損害,蛋白質(zhì)中幾種關(guān)鍵的氨基酸如精氨酸、賴氨酸等,對自由基和脂質(zhì)過氧化的中間產(chǎn)物都特別敏感,如烷氧自由基可與過氧化脂質(zhì)緊密聯(lián)系的蛋白質(zhì)反應(yīng);蛋白質(zhì)氧化后則引起酶活性改變、膜和細胞功能改變。(3)活性氧可對DNA產(chǎn)生堿基修飾和鏈斷裂兩大類損害,如活性氧可與核酸反應(yīng),形成許多不同類型的堿基修飾物, 8-羥基鳥嘌呤最為常見,形成數(shù)量最多,故通常以它作為DNA氧化損害的重要指標; DNA鏈斷裂在基因突變的形成過程中具有重要意義,還可能造成部分堿基的缺失,并能引起癌基因的活化。另有實驗觀察證實,活性氧可導(dǎo)致腫瘤抑制基因如P53的失活,從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生;最近研究發(fā)現(xiàn), DNA損害后可誘導(dǎo)一類蛋白激酶的活化,這類激酶在識別DNA損害,轉(zhuǎn)導(dǎo)DNA損害信號以及通過改變細胞代謝來促進DNA修復(fù)方面都起著必不可少的作用。(4)活性氧還具有促進衰老作用。細胞實驗研究表明,其壽命與ROS生成量成反比;機體的抗氧化能力則與衰老過程成正比,衰老時,體內(nèi)核酸、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的氧化性損傷均見加劇; ROS還會加速機體衰老的標志)))染色體端粒的縮短。研究證實,實驗動物和人體在高壓氧暴露下,體內(nèi)自由基濃度確有明顯增加。研究發(fā)現(xiàn),采用電子順磁共振技術(shù)(EPR)直接測定高壓氧下暴露后大白鼠肺組織內(nèi)自由基的消長規(guī)律,發(fā)現(xiàn)肺組織內(nèi)自由基生成量隨所用氧壓和時程的增加而增多;同時,肺組織內(nèi)維生素C (VitC)大量消耗。
2 過度給氧引發(fā)的疾病
如前所述,當吸入60~100 kPa的氧氣時,氧毒性損害突出地表現(xiàn)在視覺器官;吸入100~200 kPa的氧氣時,主要表現(xiàn)在呼吸系統(tǒng)損害;吸入300 kPa以上的氧氣時,主要出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的癥狀體征,一般將以上3種損傷分別稱為眼型氧中毒、肺型氧中毒、腦型氧中毒。事實上在較高氧壓和較長暴露時程后,幾乎全身各類組織都可遭受相應(yīng)損害。由于機體間存在差異,即使同一機體在不同時間內(nèi)所遇到的具體情況亦不盡一致,何況有許多因素又都可影響氧中毒的發(fā)生、發(fā)展和表現(xiàn)程度,因而在氧中毒表現(xiàn)上存在著相當大的個體間差異和個體本身的差異。
211 肺型氧中毒
為臨床最為常見的臨床類型,其表現(xiàn)類似支氣管肺炎,正常人吸入83、100、200 kPaO2多分別在6、4、3 h出現(xiàn)癥狀,開始主要為鼻黏膜充血、發(fā)癢。在200 kPaO2下吸入5~6 h即可出現(xiàn)口干、咽痛、咳嗽、胸骨后不適; 7~8 h發(fā)生頻繁咳嗽,吸氣時胸骨后灼痛; 9~10 h,出現(xiàn)吸氣時胸骨后劇痛、難以控制的咳嗽,肺活量(vital capacity, VC)已出現(xiàn)有統(tǒng)計學意義的下降; 10 h以后兩肺氣體交換障礙,出現(xiàn)呼吸困難。X線檢查可見肺紋理明顯增加,進而可見片狀陰影,繼而出現(xiàn)類似大葉性肺炎的肺部病變。濃度稍低時,上述癥狀出現(xiàn)稍晚,程度比較輕;氧壓愈高,這些癥狀體征出現(xiàn)的潛伏期則愈短。
VC是監(jiān)測肺型氧中毒程度最靈敏的指標,早期即可檢出,隨癥狀加重VC亦不斷下降; VC下降完全發(fā)生在肺容量的吸氣部分(可見1 s用力吸氣量及最大吸氣中期流速下降尤其明顯),提示是吸氣功能受損。停止吸入后,癥狀一般可在2~4 h內(nèi)迅速減輕, 1~3 d完全消失;但如VC低于正常10%,則即便停止高壓氧接觸, 2~4 h后還會繼續(xù)下降,恢復(fù)時間也相對較長。每天呼吸高壓氧一定時間,連續(xù)數(shù)月,尚未見肺損傷有積累作用。
212 腦型氧中毒只有腦組織內(nèi)氧張力達到一定程度(稱為臨界壓力或臨界張力)才會引起此型氧中毒,其最突出的臨床表現(xiàn)為出現(xiàn)間歇性癲癇樣大發(fā)作。具體表現(xiàn)如下。
21211 潛伏期 在340 kPaO2壓力下吸氧60 min或400 kPaO2壓力下吸氧25 min,約有50%的人可發(fā)生腦型氧中毒。但氧中毒的臨界張力并不是一個固定常數(shù),體內(nèi)CO2潴留或吸入氣中CO2增高、運動、高體溫、潛水作業(yè)等都會縮短潛伏期;過度換氣形成低碳酸血癥則可延長潛伏期。由于發(fā)病的氧壓高、潛伏期短,故此型氧中毒常被稱作/急性氧中毒0。
21212 前驅(qū)期 在驚厥發(fā)作之前,大多數(shù)患者出現(xiàn)自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂的前驅(qū)癥狀,最初表現(xiàn)為額、眼、鼻、口唇及面頰肌肉的纖維性顫動,也可累及手部小肌肉,面色蒼白、有異味感;繼而可有惡心、嘔吐、眩暈、出汗、流涎、上腹部緊張,也可出現(xiàn)視敏喪失、視野縮小、幻視、幻聽,還會有心動徐緩、心悸、氣哽、指(趾)端發(fā)麻、情緒反常(憂慮、抑郁、煩躁或欣悅);接著出現(xiàn)極度疲勞、嗜睡、呼吸困難等,少數(shù)人還可能發(fā)生虛脫。前驅(qū)期一般數(shù)分鐘,長者也可達數(shù)十分鐘,而后出現(xiàn)全身驚厥,此時意識清楚;有時也可無明顯前驅(qū)癥狀而突然發(fā)生驚厥。
21213 驚厥期 在前驅(qū)期如出現(xiàn)任何刺激,往往在一聲尖叫后,即刻出現(xiàn)癲癇樣大發(fā)作,先是頸、四肢強有力的伸張強直,持續(xù)約30 s,接著出現(xiàn)陣攣性痙攣,軀干和四肢肌肉出現(xiàn)強有力的抽搐,角弓反張、牙關(guān)緊閉、口角歪斜、全身抖動、雙目直視、呼吸暫停、意識喪失、大小便失禁,然后逐步停止;而后,在潴留的大量CO2的刺激下引起強有力的過度換氣。每次大發(fā)作可持續(xù)1~2 min。此時如離開高壓氧(HBO)環(huán)境,可在5~10 min后開始恢復(fù)知覺,但嚴重者則還會再發(fā)作1~2次。回到常壓后仍有意識模糊,伴有頭痛、惡心、疲勞、困倦,動作不協(xié)調(diào),并有一時性健忘。一般經(jīng)1~2 h后可大致恢復(fù)正常,然后熟睡若干小時。
21214 昏迷期 如驚厥后仍暴露在HBO環(huán)境中,即可反復(fù)發(fā)作,進入昏迷期,最后可因呼吸衰竭引起死亡。
213 眼型氧中毒
長時間吸入較高壓力的氧(70~80 kPa,大氣氧分壓為2112 kPa),可引起眼型氧中毒,其發(fā)病較為緩慢,主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜萎縮;不成熟的組織對高分壓氧尤其敏感,如早產(chǎn)嬰兒在恒溫箱內(nèi)吸入高分壓氧時間過長,視網(wǎng)膜即可出現(xiàn)廣泛的血管阻塞、成纖維組織浸潤、晶體后纖維增生,并可因此致盲,稱之為/早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病0(retinopathy of prematur-ity, ROP),原稱為Terry綜合征或/晶狀體后纖維增生癥0。吸入90~100 kPaO2, 72 h即可出現(xiàn)視網(wǎng)膜剝離、萎縮,視覺細胞破壞;隨時間延長,有害效應(yīng)可積累。
214 慢性氧化性損傷
機體重要器官因各種原因,遭受長期慢性氧化性損傷,可引起各種慢性疾病,如動脈粥樣硬化的關(guān)鍵病因即是血漿中低密度脂蛋白(LDL)發(fā)生了過氧化,由于過氧化產(chǎn)物如溶血性磷脂酰膽堿、4-羥基壬烯醛等是單核細胞的趨化因子,其所演變的巨噬細胞吞噬這些脂質(zhì)后,變成充滿肝固醇的泡沫細胞,成堆的泡沫細胞聚集在血管內(nèi)皮下,即成為動脈粥樣硬化的早期病變。帕金森氏病也與慢性氧化損傷有關(guān),研究發(fā)現(xiàn)該病患者腦內(nèi)各種抗氧化酶活性均見降低, ROS增多,其誘發(fā)的脂質(zhì)過氧化損傷最終可導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)細胞凋亡,神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺減少。研究表明,腦老化、老年性癡呆、白內(nèi)障、糖尿病、皮膚老化等亦與氧化性損傷有密切關(guān)系。
3 過度氧療性損傷的防治
311 杜絕過度給氧
目前臨床醫(yī)學有關(guān)氧療的最大問題在于過分強調(diào)氧氣的治療作用,忽視高壓力和濃度氧氣的有害作用,使過度氧療成為治療學中的重大隱患,必須認真克服。預(yù)防過度氧療性損傷的關(guān)鍵在于嚴格掌握高壓氧治療的適應(yīng)證和禁忌證,嚴格遵守氧療規(guī)程規(guī)范,切實杜絕過度氧療。對于身體條件較差、病情較重且合并全身多種疾病的患者,宜先行常壓氧治療,以增加機體對高濃度氧的耐受性,必要時可行氧敏感實驗。
一般認為,常壓吸氧,并使進入肺泡內(nèi)的氧不超過40%為最安全的氧療方法。吸入純氧一般不應(yīng)超過8~12 h,高壓氧氧療應(yīng)嚴格控制氧壓和治療時間,一般情況下,臨床高壓氧氧療的壓力以2~215 ATA較為合適。為避免長時間吸入高壓氧發(fā)生氧中毒,應(yīng)嚴格遵循以下原則: (1)采用間斷吸氧法; (2)盡量采用較低壓力; (3)嚴格控制氧氣的濃度,治療早期氧氣濃度可較高,病情改善后,吸入氧氣濃度盡量不超過60%; (4)即使遵守上述原則,高壓氧氧療時間也不能無限延長,應(yīng)嚴格遵守在各不同壓力下吸氧的最長允許時間,不得超過允許停留的限度; (5)嚴密觀察病情,及時發(fā)現(xiàn)初期氧中毒的表現(xiàn),迅速采取有效措施。應(yīng)盡量做到:吸入純氧(100% )不超過6 h,吸入80%濃度氧不超過12 h,吸入60%濃度氧超過24 h應(yīng)重新評估是否需要繼續(xù)氧療。
312 藥物預(yù)防
31211 抗氧化劑和自由基清除劑 傳統(tǒng)的抗氧化藥物有VitC、維生素E (VitE)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH)、B-胡蘿卜素、N-乙酰半胱氨酸、還原型谷胱甘肽等,可以清除自由基和脂質(zhì)過氧化物;二甲亞砜和二甲硫脲則能夠清除羥自由基,均有助于減輕自由基對機體組織細胞產(chǎn)生的損傷。
目前,還發(fā)現(xiàn)一類氧化酶抑制劑:吉帕林是單胺氧化酶,它可以消除氨基三唑通過滅活過氧化氫酶而產(chǎn)生的對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的氧毒性,抑制氧暴露引起的去甲腎上腺素減少和精氨酸的增加;二乙基二硫碳酸鹽(DDC)可以抑制細胞色素P450單氧化酶系統(tǒng)2E1異構(gòu)酶,二硫氨基甲酸酯二乙酯可抑制細胞外超氧化物歧化酶的活性,它們也都可以起到減輕氧化應(yīng)激損傷的作用。
31212 NO抑制劑 已有研究表明NO參與氧驚厥的發(fā)生過程, NO合酶抑制劑硝基精氨酸甲酯(L-NAME)可以顯著對抗氧驚厥。
31213 調(diào)節(jié)腦內(nèi)氨基酸代謝藥物 參與大腦興奮、抑制的氨基酸,對氧驚厥的發(fā)生有重要影響,此類藥物通過在不同環(huán)節(jié)上影響氨基酸代謝而有預(yù)防氧中毒的作用,主要藥物如A-酮戊二酸、琥珀酸、GABA不可逆抑制劑Vigabatrin、腐胺等。
31214 其他藥物 氟馬西平為苯二氮唑類藥物,可對抗氧驚厥的發(fā)作。21-氨基類固醇化合物可以明顯延長氧驚厥潛伏期,對肺型氧毒性也有一定保護作用。三七總皂甙和銀杏葉提取物可以明顯延長氧驚厥的潛伏期,減少驚厥次數(shù),降低高壓氧暴露后腦組織中脂質(zhì)過氧化物、NO含量。中藥復(fù)方四君子湯能延長氧驚厥的潛伏期,提高驚厥發(fā)生后肺SOD的活性。
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